1978年，巧家县政府在药山筹建"荞山森林管理站"。
1980年，设立"药山森林公安派出所"。
1984年4月5日，云南省政府批准建立药山省级自然保护区(云政函[1984]36号文)，划定面积10215公顷，并在药山镇设立了药山自然保护区管理所。
1990年后，由于在巧县内的杨家湾发现了巧家五针松群落(1999年被国家认定为Ⅰ级重点保护野生植物)，以及在金沙江边发现国家Ⅱ级重点野生植物--攀枝花苏铁群落，保护区范围扩大。
2003年，进行自然保护区科学考察，正式确定了保护区边界，面积扩大到20141公顷。
2005年，经国务院批准正式列药山为国家级自然保护区(国办发[2005]40号文)，面积20141公顷，药山自然保护区管理所也升格为管理局。
2005年11月，巧县林业局和保护区管理局委托云南省林业调查规划设计院制定"云南药山国家级自然保护区总体规划"，通过专家评审并上报。
2006年2月，巧县林业局和保护管理局委托省林业调查规划设计院开展"保护区建设工程可行性研究"，《可研报告》经过专家评审，并随云林计财[2006]33号文件上报国家林业局。
2006年6月，国家林业局以林计批字[2006]159号文《国家林业局关于保护区基础建设项目可行性研究报告的批复》，对该项目主要建设内容及投资作了批复。
2007年3月市、巧县编委批准成立云南药山国家级自然保护区管理局，为巧家县人民政府管理的副处级参公管理事业单位，业务上受林业部门指导。
地理环境位置
云南药山国家级自然保护区位于云南省昭通市巧家县境内，由南北互不相连的两片组成。
北边的药山片为保护区主体部分，地处金沙江与其主要支流牛栏江的汇合处，地理坐标，东经102°57′47″~103°10′13″，北纬27°08′54″~27°25′31″;南边的杨家湾片位于巧家县城中南部，地理坐标:东经102°59′59″~103°01′33″，北纬26°50′38″~26°53′47″。
保护范围云南药山国家级自然保护区保护面积20141公顷，分布在巧家县境内9个乡镇(白鹤滩镇、中寨乡、金塘乡、东坪乡、大寨镇、茂租乡、红山乡、荞麦地镇、小河镇)34个村(杨家湾、复兴、付山、仁和、梨树、山店、药峰、松坪、安居、官村、小田、大村、小村、半箐、麦坪、药山、道角、威宁、岳坪、杨柳、柯都、凉坪、纸厂、天星、红山、牛栏、马鞍、竹山、山保、木厂、普谷、垭口、油房、白卡)，分成药山和杨家湾两个片区。
药山片区地处巧家县东北部，主峰轿顶山，是金沙江流域进入长江前的最高峰，金沙江牛栏江交汇于药山北部，面积19055公顷，占总面积的94.6%;杨家湾片区位于巧家县城东南部，面积1086公顷，占总面积的5.4%。